摘要：
基于CN Bio PhysioMimix人源肝脏微生理系统（MPS）的研究数据显示，Thykamine在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）模型中表现出明显的剂量依赖性抗纤维化和抗炎作用。研究通过动态三细胞肝脏器官芯片模型，对不同剂量Thykamine进行了14天连续评估，结果显示其能够降低纤维化标志物、减少Ⅰ型胶原沉积，并调节炎症相关细胞因子水平，为MASH药物开发与人体相关性体外研究提供了新的实验依据。
关键词：
器官芯片；肝脏MPS；CN Bio；PhysioMimix；MASH；NAFLD；肝纤维化；微生理系统；人源肝芯片；药物递送；抗纤维化研究；Thykamine
一、MASH研究为何越来越依赖人源器官芯片系统？
代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（NAFLD）进展后的严重阶段，其典型特征包括：
- 肝脏脂质堆积
- 慢性炎症
- 肝细胞损伤
- 纤维化形成
传统二维细胞培养体系由于缺乏动态灌流、细胞间互作及真实肝脏微环境，往往难以准确模拟MASH复杂病理过程。而动物模型虽然能够提供整体生理信息，但在物种差异方面仍存在一定局限。
因此，近年来越来越多研究开始采用基于微流控技术的人源器官芯片（Organ-on-a-Chip）系统进行疾病建模与药物评价。
CN Bio开发的PhysioMimix肝脏微生理系统（MPS），通过连续微流控灌流与多细胞共培养，可在体外模拟更加接近人体生理状态的肝脏环境，目前已被广泛应用于：
- MASH/NAFLD研究
- 药物性肝损伤（DILI）研究
- ADME研究
- 肝毒性评估
- 药物递送研究
- 炎症与纤维化研究
二、Thykamine在CN Bio人源肝脏芯片中的研究设计
加拿大Devonian Health Group公布了一项基于CN Bio PhysioMimix肝脏器官芯片的临床前研究，用于评估Thykamine对MASH的调节作用。
研究由英国剑桥CN Bio团队完成。
图1：Thykamine在MASH模型中表现出剂量依赖性的抗纤维化与抗炎作用。
三、PhysioMimix肝脏MPS模型构建方式
本研究采用动态三细胞肝脏模型，包括：
- 原代人肝细胞（Primary Human Hepatocytes）
- 库普弗细胞（Kupffer Cells）
- 肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells）
在连续微流控灌流条件下诱导形成MASH表型。
研究共设置4种Thykamine浓度：
- 0.025 mg/mL
- 0.05 mg/mL
- 0.1 mg/mL
- 0.2 mg/mL
同时设置：
- Elafibranor阳性对照组（20 μM）
- 载体对照组
给药持续14天。
四、CN Bio PhysioMimix微流控器官芯片系统
PhysioMimix系统能够结合：
- 多细胞共培养
- 微流控灌流
- 生理剪切力
- 长时间动态培养
从而实现更加接近人体真实状态的体外肝脏模型。
图2：CN Bio PhysioMimix微流控器官芯片系统。
五、研究结果：Thykamine对MASH关键病理特征的影响
1、纤维化相关标志物下降
研究发现：
Thykamine可明显降低：
- 前胶原（Procollagen）
- TIMP-1
等纤维化相关生物标志物水平，并呈现剂量依赖性趋势。
尤其在：
- 0.1 mg/mL
- 0.2 mg/mL
浓度下效果更加明显。
这些指标与MASH中的：
- ECM沉积
- 肝纤维化进展
密切相关。
2、Ⅰ型胶原蛋白沉积减少
共聚焦成像结果显示：
Thykamine处理后，Ⅰ型胶原蛋白沉积明显减少。
这说明其能够有效减弱MASH中的关键结构性纤维化特征。
值得注意的是：
在高剂量条件下，其胶原沉积减少程度甚至高于阳性对照Elafibranor。
3、炎症通路受到调节
研究还发现：
Thykamine可降低：
- IL-6
- IL-8
等促炎细胞因子的表达水平。
并且这种下降同样呈剂量依赖性。
说明其可能对MASH进展中的炎症通路具有调节作用。
4、未观察到明显肝毒性
研究过程中：
乳酸脱氢酶（LDH）始终维持较低水平。
未发现明显药物相关肝损伤迹象。
说明在当前实验条件下：
Thykamine具有较好的细胞耐受性。
六、人源肝脏器官芯片为何对MASH研究重要？
MASH药物研发长期面临一个难点：
很多动物实验结果无法完全转化到人体。
而器官芯片系统的优势在于：
1、更接近人体生理环境
通过：
- 人源原代细胞
- 动态灌流
- 微流控环境
模拟真实人体组织状态。
2、可长期稳定培养
相比传统二维培养：
器官芯片可支持更长时间观察疾病进展与药物作用。
3、更适合研究纤维化与炎症
MASH本质上是复杂的：
- 炎症
- 免疫
- ECM重塑
共同参与的疾病。
多细胞器官芯片系统更容易重建这些过程。
4、降低动物依赖
近年来FDA与全球监管机构均在推动：
- New Approach Methodologies（NAMs）
- 微生理系统（MPS）
等替代技术发展。
CN Bio PhysioMimix已被FDA ISTAND计划接纳。
七、关于NAFLD与MASH
NAFLD是目前全球最常见慢性肝病之一。
全球患病率约为：
20%–30%。
其危险因素包括：
- 肥胖
- 2型糖尿病
- 高血压
- 血脂异常
- 代谢综合征
NAFLD进一步进展后，可形成MASH。
MASH特征包括：
- 肝细胞炎症
- 气球样变
- 肝纤维化
严重情况下：
可进一步发展为：
- 肝硬化
- 肝癌
- 肝功能衰竭
八、关于CN Bio与PhysioMimix系统
CN Bio总部位于英国剑桥，专注于：
- 器官芯片
- 微生理系统（MPS）
- 人源体外模型
开发。
其PhysioMimix系统已被全球大量药企应用。
目前全球Top20药企中已有16家使用相关平台。
FDA也已接纳其部分相关技术。
图3：FDA ISTAND计划接纳CN Bio相关技术。
九、器官芯片在药物研发中的应用方向
目前器官芯片系统已广泛用于：
药物安全性研究
- DILI研究
- 肝毒性研究
- 心毒性研究
疾病建模
- MASH
- 肿瘤
- 肺纤维化
- 肠道炎症
药物递送研究
- 寡核苷酸递送
- 纳米药物
- 靶向药物
ADME研究
- 药物代谢
- 转运
- 清除
十、总结
本研究表明：
基于CN Bio PhysioMimix肝脏器官芯片的人源MASH模型，可有效用于评估候选药物在：
- 抗纤维化
- 抗炎
- 肝脏安全性
等方面的作用。
Thykamine在该模型中表现出：
- 剂量依赖性抗纤维化
- 炎症调节能力
- 良好耐受性
进一步说明：
人源肝脏MPS系统正在成为MASH研究与药物开发中的重要工具。
参考文献
- Ekstedt M, Nasr P and Kechagias S. Natural History of NAFLD/NASH. Curr Hepatology Rep. 2017.
- Pierantonelli I. and Svegliati-Baroni G. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. 2019.
- Ewsome PN and Loomba R. Therapeutic horizons in MASH. J Clin Invest. 2025.
- DataM Intelligence. NASH/MASH Treatment Market Forecast 2025–2033.
- Lazarus JV et al. The Lancet Regional Health – Europe. 2025.
本文基于CN Bio与Devonian公开资料整理，仅用于科研信息分享。上海曼博生物长期关注器官芯片、肝脏MPS、微生理系统（MPS）、药物递送及MASH相关研究方向。
