mRNA疫苗在新冠疫情期间强势出现，凭借强效免疫激活能力和快速生产模式，在临床中展现出超94%的保护效力，远超过传统疫苗的保护效力。一时间，全球资本疯狂进场，大量投融资与产业布局涌向这一赛道。推动技术从传染病疫苗向肿瘤疫苗、罕见病治疗等领域快速拓展。
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尽管mRNA疫苗很强，却不够“温和”。接种新冠mRNA疫苗后约50%的非老年人在接种第二剂疫苗后出现发热、疲劳、头痛等不良反应，还出现心肌炎罕见严重不良反应。随着不良反应事件的报道，大家更加冷静看待mRNA疫苗。
mRNA疫苗的不良反应哪来的？
mRNA疫苗的组成主要是mRNA和LNP载体。外源性mRNA易引起先天免疫激活，不过这方面的优化较为成熟，可通过N1-甲基假尿苷修饰、优化CDS/UTR序列，很大程度减少外源性mRNA的炎症刺激。LNP脂质纳米颗粒同样会触发天然免疫炎症反应，LNP中的可电离脂质是刺激细胞释放HMGB1、促炎细胞因子，引发中性粒细胞浸润的强效诱导剂。HMGB1会诱导单核细胞亚群分泌大量TNF-α，放大促炎通路。而疫苗想要诱导出抗体、T细胞等免疫保护效果，必须先激活天然免疫作为启动前提，这种天然免疫激活既是产生保护性免疫的必要条件，也会同步引发炎症反应。
简单来说，传统mRNA疫苗激活保护性免疫的同时，会同步激活强烈炎症反应，不良反应是跟着免疫保护效果一起来的。
那么，能否将这两种效应在机制上分开？是否存在只触发免疫激活、却不引发不良反应的信号通路？下面这篇文章提供了答案。
文章成果由日本国立医药品食品卫生研究所牵头完成，该团队通过对比23种可电离脂质的LNP制剂，探究区分疫苗反应原性（炎症等不良反应）与免疫原性（疫苗保护效力）的早期天然免疫通路。通过细胞因子受体阻断、IL-1受体I型（IL-1RI）基因敲除，证实IL-1通路为不良反应核心介导因子，且不影响体液免疫应答。并且，该团队找到一个免疫表现更平衡、副反应更低的LNP-mRNA配方。
研究一开始，团队就遇到难题。
在小鼠模型上，如何更准确地反映人类临床不良反应表型症状？该团队的做法是在小鼠腹腔植入体温与活动度监测芯片，结合体重变化，用可量化的数据作为临床症状评价。
由于可电离脂质是LNP致炎的核心来源，随后团队通过筛选23种可电离脂质的LNP制剂，发现Lipid5 LNP的免疫原性与SM-102 LNP相当，但引起的发热、活动下降等不良反应显著更低。
图1. SM-102与Lipid5的免疫原性与反应原性的差异
SM-102与Lipid5的结构如此接近，为何会在不良反应上产生明显的区别？
团队对比SM-102与Lipid5 LNP接种部位的转录组、细胞因子谱、免疫细胞浸润、HMGB1释放水平，发现高反应原性的SM-102会快速诱导HMGB1释放、大量中性粒细胞浸润及多种促炎因子高表达，而Lipid5可显著弱化上述炎症激活过程。
接着，团队要确定哪条通路只管副作用、不管保护免疫，实现机制上的精准解耦，为降副作用提供思路。
研究借助细胞因子受体阻断抗体与IL-1RI基因敲除小鼠，分别阻断IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ通路，检测反应原性与体液免疫指标，证实IL-1通路是发热、活动下降等全身不良反应的核心驱动因子，且完全不参与体液免疫诱导。接着更进一步地研究，最终明确HMGB1-TNF-α-IL-1是LNP-mRNA疫苗不良反应的关键炎症放大轴。
图2. IL-1R1有效降低反应原性，但不影响免疫原性
这个研究发现意味着，mRNA疫苗的不良反应能被精准地拆解，实现了免疫原性与反应原性的机制解耦。
难得的是，团队明白，小鼠实验得出的结果只是动物层面的结论，无法直接套用到人类身上，毕竟小鼠和人的免疫系统存在差异，所以必须在真实接种疫苗的人群中检验这个机制是否成立。
研究选取了90名接种BNT162b2疫苗的受试者，检测他们血液中IL-1通路的相关指标，同时记录不良反应严重程度、检测中和抗体滴度，最终发现人类血液样本上也呈现完全一致的规律：IL-1通路越活跃，不良反应越重，但和抗体水平毫无关联。这就证实小鼠实验发现的不良反应机制，在人体中同样有效，并非只适用于小鼠的特殊结论。
图3. 临床队列验证小鼠机制的人类适用性
这个研究发现为何重要？
LNP发展到现在，早就不只是拼递送效率、拼免疫原性了，核心已经转向高免疫刺激、低不良反应（低炎症）了。
如今已经有不少工程化路径可降低先天免疫激活、控制炎症反应，比如筛选低炎症特性的新型脂质骨架、迭代优化辅助脂质配方、改造mRNA序列结构、降低给药剂量等。
但行业始终缺乏明确的机制理论作为支撑，无法系统性指导mRNA疫苗的安全性筛选与定向优化。
过往大多数是优先验证免疫效果，直至推进到大动物阶段，才暴露严重不良反应，最终只能被迫下调剂量、牺牲免疫效力，甚至直接终止管线开发。
基于这篇文章的发现，可改写LNP-mRNA疫苗的研发逻辑：在可电离脂质的前期筛选与分子设计环节，研发人员可针对性开发“低诱导HMGB1释放、低激活IL-1炎症通路”的脂质材料，从源头减少炎症启动。这能够规避传统研发的弊端。这意味着，HMGB1、TNF-α、IL-1、IL-6等反应原性核心生物标志物，可能需要前置至mRNA疫苗研发早期开展同步检测与评价。
毕竟，安全是生物医药研发的核心红线，一旦出问题，都会被一票否决。
参考资料
Takano, T., Kumagai, K., Iuchi, H. et al.A poorly reactogenic lipid nanoparticle-mRNA vaccine unveils an innate immune pathway for adverse reactions. npj Vaccines (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01441-9.
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